თუ გადავხედათ აოაკ (ახალ ორალურ ანტიკოაგულანტებზე) ჩატარებულ კვლევებს, აშკარაა, რომ ისინი ძალიან ეფექტურად ამცირებენ ინსულტის/სისტემური ემბოლიზმის, დიდი სისხლდენების და ნაწილობრივად ინტრაკრანიალური სისხლდენების განვითარებას ვარფარინთან 50% მეტი შეფარდებითი რისკის შემცირებით. სურათის მარჯვენა მხარეს ნაჩვენებია მწვავე DVT/PE მკურნალობა, სადაც ჩანს მსგავსი გრაფიკული ნიშნები და სერიოზული სისხლდენების სიხშირის შემცირება. ქვემო ბლოკში ნაჩვენებია აოაკ ეფექტური მოქმედება DVT/PE პროფილაქტიკისა და განმეორებით წარმოშობაში - 3 წლის განმავლობაში. კარგად ჩანს კვლავ თანაბარი ეფექტურობა და დიდი სისხლდენების შემცირება.
მაგრამ პაციენტების ანტიკოაგულაციას აოაკ-ებით გრძელდება და რამდენადაც ტარდება ანტიკოაგულაცია, ყოველთვის არის სისხლდენის განვითარების შანსი. დღეს ექიმების საზრუნავს წარმოადგენს ის ფაქტი, რომ არ არსებობს ანტიდოტი აოაკ-ით გამოწვეული სისხლდენების შესაჩერებლად. რაც შეეხება ვარაფარინით გამოწვეულ სისხლდენებს, ჩვენ გვაქვს INR-ის მანიპულაციაზე დაყრდნობილი ანტიკოაგულანტის გამანეიტრალებელი სტრატეგია. ამერიკული და ევროპული მონაცემებით ეს პროტოკოლი არც ევროპაში და არც აშშ-ში სათანადოდ არ სრულდება, მაგრამ, მაინც არის დაცულობის გრძნობა რომ პროტოკოლი არსებობს.
ფაქტიურად მსოფლიოში არსებობს ზომიერი სისხლდენების შესაჩერებელი რეკომენდაციების ზოგადი პროტოკოლი, იმ პაციენტისთვის, რომელიც იღებენ აოაკ-ს, სადაც მითითებულია, რომ აოაკ-ს გააჩნით მოკლე ნახევრად დაშლის პერიოდი, რაც დიდად უწყობს ხელს სისხლდენის შეჩერებას. ზოჯერ მომდევნო დოზის მიცემის დაგვიანება ან სულაც მისი ამოღება სრულიად საკმარისია სისხლდენის გასაჩერებლად. ზომიერი და ძლიერი სისხლდენის დროს იყენებენ სისხლის გადასხმას და FFP-ს (ახლად გაყინული პლაზმა). ასევე გამოიყენება თრომბოციტები და კოლოიდური მასა. რა თქმა უნდა, თუ მოსახერეხებელია სისხლდენა უნდა შევაჩეროთ მექანიკურად, რაც შეიძლება მალე.
დაბიგატრანის (პრადაქსა) შემთხვევაში არის დამატებითი შანსი ჩავატარაოთ ჰემოდიალიზი, რომელიც მეტად სათუოა, რომ გადაარჩენს პაციენტს სიცოცხლისთვის საშიში სისხლდენით, მაგრამ მაინც უნდა გვახსოვდეს, რომ დაბიგატარანის შემთხვევაში შესაძლოა დიალიზის გამოყენება, სხვა აოაკების შემთხვევაში - არა.
ბოლოს, სიცოცხლისთვის საშიში სისხლდენების დროს განხილული უნდა იყოს პლაზმის შევსება PCCs-ით (პროთრომბინის კომპლექსის კონცენტრატით), ან aPCCs -ით (გააქტიურებული პროთრომბინის კომპლექსის კონცენტრატით) - და გარდა ამისა, ლიტერატურაში, მცირე შემთხვევებში აღწერილია rFVIIa (VII ა რეკომბიტანტ ფაქტორის) დამატებითი გამოყენება.
ეს ღონისძიებები იდეალური არ არის, რადგან არ მოქმედებს ზუსტად იმ რგოლში, რომლის გაწყვეტასაც აოაკ -ები იწვევენ, მაგრამ მიუხედავად ამისა ის გვაძლევს უსაფრთხოების შეგრძნებას იმ გაგებით, თუ როგორ უნდა წარვმართოთ ასეთი ავადმოფების მენეჯმენტი, როდესაც ისინი გადაუდებელი თერაპიის განყოფილებაში ხვდებიან.
აღმოჩნდა, რომ ვარფარინით ანტიკოაგულაციის შემთხვევაში ანტიკოაგულანტების გამანეიტრალებელი თერაპიის სტრატეგია ბევრად არ გვეხმარება დიდი სისხლდენების თავიდან ასაცილებლად გადაუდებელი ქირურგიის დროს. ბევრი ასეთი ფაქტის მოყვანა შეიძლება RE-LY კვლევიდან. მოცემული სურათიდან კარგად ჩანს, რომ იმ პაციენტების რაოდენობა, რომლებსაც განუვითარდათ დიდი სისხლდენები, და რომლებსაც მიღებული ჰქონდათ ვარფარინის ანტიდოტი ან იყვნენ ვარფარინის გამანეიტრალებელ თერაპიაზე გადაუდებელი ქირურგიის ჩატარების დროს - რაოდენობრივად იყო უფრო მეტი, ვიდრე იმ პაციენტების რიცხვი, რომლებიც იღებდნენ დაბიგატრანს ნებისმიერი დოზით. მაგრამ ზოგადად, საერთო ჯამში სტატისტიკურად სარწმუნო განსხვავება დიდ სისხლდენებში RE-LY კვლევის პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებოდათ გადაუდებელი ქირურგიული ოპერაცია, დაბიგატრანისა და ვარფარინის ჯგუფებს შორის არ არსებობდა.
დღევანდელ დღეს აქტუალურია საკითხი, თუ როგორ შეგვიძლია ჩვენ შევაფასოთ პაციენტების კოაგულაციური სტატუსი, რომლებსაც ანტიკოაგულაციური თერაპია გაურთულდათ სისხლდენებით ან ის განვითარდა გადაუდებელი ოპერაციის დროს. ჩვენ ვიცით, რომ ანტიკოაგულანტის ბოლო დოზის მიცემიდან გასული დრო და თირკმლის ფუნქციის ტესტი არის ის მაჩვენებლები, რომლებიც გვაკვალიანებს, თუ რამდენად არის ამოწურული ანტიკოაგულანტის მოქმედება. თირკმლის დაზიანება, რა თქმა უნდა ახანგრძლივებს, აოაკების მოქმედებას, ამის გამო ეს მონაცემი თავიდანვე გასათვალისწინებელია შემდგომ მოქმედებებში. ანტიკოაგულაციურმა ტესტმა, რომელიც ადვილად ხელმისაწვდომია ვარფარინისთვის, და არა აოაკ-ებისთვის შეიძლება მოგვცეს ძვირფასი რეკომენდაცია, თუ რამდენად სახიფათოა ამა თუ იმ პაციენტისთვის სისხლის შედედების მდგომარეობა და რა ზომების გატარებაა საჭირო.
ზემოთ მოცემულია სქემა, რომელიც სწრაფად შეგვახსენებს თუ რა მონაცემების გამოკვლევაა საჭირო, რათა შევაფასოთ იმ პაციენტების კოაგულაციური მდგომარეობა გადაუდებელი თერაპიის განყოფილებაში, რომლებიც იღებდენენ აოაკს. ზუსტად კალიბრირებული aPTT – ით (აქტივირებული პროთრომბინი დრო) - ყოველ შემთხვევაში ჩვენ შეგვიძლია მივიღოთ ინფორმაცია დაბიგატრანით გამოწვეული ანტიკოაგულაციური მდგომარეობის თვისობრივი მონაცემების შესახებ. TT – (თრომბინის დრო), და ნაწილობრივ dTT – (გაზავებული თრომბინის დრო) და ECT - (ეკარინის შედედების დრო) გვაძლევს ძალიან ზუსტ ინფორმაციას დაბიგატრანით გამოწვეული ანტიკოაგულაციური მდგომარეობის ინტენსიობის შესახებ. მაგრამ ეს ტესტი არ არის ადვილად ხელმისაწვდომი მრავალ ქვეყანაში. მსგავსად ამისა Anti-FXa assays – (ანტი აქტივირებული X ფაქტორის ანალიზი), შეუძლია მოგვცეს სასარგებლო ინფორმაცია, რივაროქსაბანის, აპიქსაბანის და ენდოქსაბანის შესახებ, თუ ის ზუსტად არის კალიბრირებული აოაკებისთვის. თუმცა ეს ტესტიც არ არის ადვილად ხელმისაწვდომი მრავალ ქვეყანაში. PT (თრომბინის დრო) გვაძლევს დაბიგატარანით გამოწვეული კოაგულაციური მდგომარეობის თვისობრივ ანალიზს. სხვა მხრივ, თუ ეს ტესტები მიუწვდომელია, ჩვენ გვრჩება, მხოლოდ იმის საშუალება, რომ დავადგინოთ აოაკ-ის ბოლო დოზიდან გასული დრო და შევაფასოთ თირკმელის ფუქნცია.
რა თვისებებით უნდა იყოს ის გამორჩეული აოაკის ანტიდოტი? პირველ რიგში მას არ უნდა ჰქონდეს არც ანტიკოაგულაციური და არც პროკოაგულაციური თვისება, იგი უნდა იყოს სწრაფი და საიმედო, ხანგრძლივი აქტივობის და რა თქმა უნდა უსაფრთხო. ნივთირებას, რომლის შექმნასაც მეცნიერები ცდილობენ, სულაც არ უნდა ჰქონდეs პაციენტისთვის სისხლის შეჩერების თვისება.
რასაც მკვლევარები ცდილობენ, ეს არის მოაშორონ ექიმს პაციენტის ანტიკოაგულაციურ მდგომარეობაზე ფიქრი. იმ შემთხვევაში, როდესაც ექიმი მართავს პაციენტს, რომელსაც აქვს ძლიერი სისხლდენა აოაკ-ების მიღების გამო, ან ის შემოსულია კლინიკაში გადაუდებელი ქირურგიული ოპერაციის გამო, ამ დროს არსებული ანტიკოაგულაციური სიტუაცია წარმოადგენს ექიმის საზრუნავს. თუ ჩვენ შევძლებთ მოვუხსნათ ექიმს აოაკ- ებისგან გამოწვეული საზრუნავი, მივცემთ მას საშუალებას მთლიანად გადაერთოს მთავარ პრობლემებზე (არ გაჩერდეს პულსი, არ დაეცეს არტერიული წნევა და ა.შ) და სათანადოდ მოამზადოს პაციენტი ქირურგიული ოპერაციისთვის.
ამჟამად ცნობილია 3 პროგრამა სადაც მუშაობა მიმდინარეობს აოაკების გამანეიტრალებელი აგენტის შექმნაზე. ყველაზე ხანგრძლივად მუშაობა მიმდინარეობს იდარუსიზუმაბზე (idarucizumab). დოქტორ იგელბუმმა ლონდოში გამართულ ევროპის კარდიოლოგთა 2015 წლის კონგრესზე მოახსენა RE-VERRSE AD კვლევის III ფაზის შუალედური შედეგები, ეს კვლევა არის პაციენტებზე, რომლებიც იღებენ დაბიგატრანს, და განუვითარდათ არაკონტროლირებადი სიცოცხლისთვის საშიში სისხლდენა, ან ესაჭიროებოდათ გადაუდებელი ქირურგიული ოპერაცია. ასე რომ ანტიკოაგულანტის გამანეიტრალებელი თერაპიის ჩართვა გამართლებული იყო პაციენტის მდგომარეობის ცვლილებებით. ამ კვლევის პირველი შედეგები მოხსენებულია მთელ მსოფლიოში და აშშ-ში იდარუსიზუმაბმა უკვე მოიპოვა დიდი მომავლის მქონე წამლის სტატუსი.
იდარუსიზუმაბთან ერთად ვითარდება კვლევა წამალ ენდექსინეტის შესაძლებლობებზე, რომელიც წარმოადგენს ყველა თრომბინის Xa ფაქტორის ანტიდოტს. უკვე დაწყებულია კვლევის მე 3 ფაზა. ამ წამალმაც ამერიკაში უკვე მოიპოვა პერსპექტიული წამლის სტატუსი.
არსებობს კიდევ მესამე წამალი, რომლის სახელწოდებაცაა PER977, რომელსაც შემდგომში დაარქვეს სირაპრატანგანი. ამჟამად მიმდინარეობს ამ პრეპარატის კვლევის მე - 2 ფაზა. ეს პრეპარატი საინტერესოა იმით რომ წარმოადგენს უნივერსალურ ანტიდოტს, ფიბრინის როგორც მე X a ასევე IIa ფაქტორის ინჰიბიტორებისთვის. ექიმები ელოდებიან ახალ მონაცემებს ამ პრეპარატის შესახებ.
რაც შეეხება იდარუსიზუმაბს - ეს არის ადამიანის ანტისხეულების ფაბ ფრაგმენტი რომელიც სპეციფიურია დაბიგატრანისთვის, და როგორც ჩანს არ გააჩნია სამიზნეს გარეშე შეკავშირების უნარი. ის უკავშირდება დაბიგატრანს 350 ჯერ მეტი ინტენსიობით ვიდრე დაბიგატარანი უკავშირდება თრომბინს. ასე, რომ იდარუსიზუმაბს ნამდვილად გააჩნია თვისება მოაშოროს დაბიგატრანი თრომბს და ქსოვილებს. მას არ გააჩნია არც ანტიკოაგულაციური არც პროკოაგულაციური მიდრეკილებები. იგი ორგანიზმში შეყავთ სწრაფი ინტრავენური გზით, ასე რომ მისი გამოყენება მიზანშეწონილია გადაუდებელი დახმარების განყოფილებაში. იგი მოქმედებას იწყებს ძალიან სწრაფად, დაახლოებით ერთ წუთში. იდარუსიზუმაბის ორგანიზმიდან გამოიყოფა თირკმელების გზით და გააჩნია ძალიან მოკლე ნახევრად დაშლის პერიოდი
RE-VERSED AD არის მულტიცენტრული ღია, არაარნდომიზირებული, ღია-იარლიყიანი, მიმდინარე კვლევის III ფაზაა. იგი მოიცავდა 2 ჯგუფს. ჯგუფი "A" -შედგებოდა პაციენტებისგან, რომლებსაც არაკონტროლირებადი სიცოცხლისთვის საშიში სისხლდენა განუვითარდათ დაბიგატრანის მიღებისგან, რომლებისთვისაც მოწოდებული იყო ანტიკოაგულანტის გამანეიტარლებელი მკურნალობა და ჯგუფი "B", რომლებიც იღებდნენ დაბიგატრანს და რომლებსაც დასჭირდთ გადაუდებელი ქირურგიული ოპერაცია ან ინვაზიური პროცედურა, რომლის გადადება შეუძლებელი იყო 8 საათზე მეტად. ყველა ეს პაციენტი იღებდა იდარუსიზუმაბის სტანდარტულ დოზას 5 მგ-ს. რეალურად 2.5 მგ-ს 2 ჯერ. წითელი სამკუთხედებით აღნიშნულია სისხლის კოაგულაციური თვისებების გამოკვლევის მომენტები, რომლის დროასც ხდებოდა დაბიგატრანის განეიტრალების ეფექტურობის შეფასება.
თავდაპირველად ხდებოდა პაციენტების განზავებული თრომბინის დროის (dTT) ან ეკარინის შედედების დროის (ECT) ბაზისური შეფასება. შემდეგ მათი შეფასება ხდებოდა იდარუსიზუმაბის პირველი დოზის მიღებიდან 15 წუთის შემდეგ, მისი მეორე დოზის მიღებიდან 10-30 წუთი შემდეგ, და ასევე რუტინულად 1, 2, 4 საათის შემდეგ - 4 საათის შემდეგ აღებული dTT ან ECT მაჩვენებლები წარმოადგენდა კვლევის პირველად საბოლოო წერტილებს, რომელიც მიუთითებდა იდარუსიზუმაბმა მოქმედების ეფექტურობას. მაგრამ ამის შემდეგ კვლევა გრძელდებოდა 12, 24 საათის, 7 დღის, 30 დღის და 90 დღის განმავლობაში, რომლის დროსაც ხდებოდა კვლევის მეორადი საბოლოო წერტილების დადგენა:
- aPTT, TT – 4 საათის შემდეგ,
- განეიტრალების დრო-24 საათის განმავლობაში,
- დიდი სისხლდენების შემთხვევები (მხოლოდ „B” ჯგუფისთვის) ინტრაოპერაციულად ან პოსტოპერაციულად 24 საათის განმავლობაში,
- სისხლდენის შეწყვეტის დრო 24 საათის განმავლობაში,
- შეუკავშირებელი დაბიგატრანის რაოდენობა 4 საათის განმავლობაში.
- ბოლო ორი დღის განმავლობაში ხდებოდა იდარუსიზუმაბზე საპასუხოთ განვითარებული წამლის საწინააღმდეგო ანტისხეულებს კვლევა.
ზემო სურათზე მოცემულია „A“ ჯგუფის მონაცემები. აქ მოცემულია დაბიგატრანის განეიტრალების დინამიკა იდარუსიზუმაბით, რომელიც დაფუძნებულია dTT მონაცემებზე. Y ღერძზე მოცემულია dTT-ს მონაცემები, ხოლო X ღერძზე დროის ის ინტერვალები, რომელიც ზემოთ იყო მოყვანილი. წყვეტილი ხაზი - ეს არის ანალიზის ნორმალური dTT – ს ზემო საზღვრის ხაზი. საშუალო დრო იდარუსიზუმაბის პირველ ინფუზიასა და ოპერაციის დაწყებას შორის შეადგენდა 1,7 სთ-ს. ეს ნიშნავს იმას, რომ პაციენტთა ნახევარს ოპერაცია ეწყებოდა ამ დროზე უფრო ადრე.
ასე, რომ დაბიგატრანით გამოწვეული ანტიკოაგულაციის სტატუსი გამოხატულია dTT მონაცემით. ჩვენ ვხედავთ, რომ იდარუსიზუმაბის ინფუზიის პირველი დოზის შემდეგ, პაციენტს dTT ეცემა ნორმალის დაბლა და ეს ეფექტი საკმაოდ სტაბილურია 24 საათის განმავლობაში. ამ კვლევაში საეჭვო ფაქტი იდარუსიზუმაბზე დამოკიდებული უსაფრთხოების შესახებ არ დაფიქსირებულა როგორც “A” ისე “B” ჯგუფებს შორის.
საინტერესოა რა ქირურგიული ოპერაციები ან პროცედურები ჩაუტარდა „B“ ჯგუფში მოთავსებულ პაციენტებს. სურთზე შრიფტის სიდიდეს შეესაბამება, ამა თუ იმ ქირურგიული ოპერაციის სიშირე, რომლებსაც ჩაუტარდათ გამანეიტრალებელი თერაპია იდარუსიზუმაბით. შედარებით ხშირი იყო ძვლების მოტეხილობები, რომლებიც საჭიროებდა ფიქსაციას, მწვავე აპენდიციტი, მუცლის პროცედურები, კათეტერის ჩადგმა დიალიზის ჩასატარებლად. ეს იმ ჩარევების ჩამონათვალია, რომლებსაც ჩვენ ტიპიურად ვხვდებით ანტიკოაგულანტებზე მყოფ პაციენტებში, რომლებიც ხვდებიან გადაუდებელი თერაპიის განყოფილებაში.
ამ სურათზე მოცემულია dTT ზე დაფუძნებული მსგავსი გრაფიკა, რაც აღწერილი იყო ჯგუფ „A“ - ში. აქ ბაზისურ dTT -მონაცემების ხაზში ვხედავთ, სისხლის გათხელების მაღალ მონაცემებს, ხოლო იდარუსიზუმაბის პირველი ამპულის და მეორე ამპულის ინფუზიის შემდეგ ჩვენ ვხედავთ დაბიგატარანით გამოწვეული ანტიკოაგულაციის შემცირებას.
ჯგუფ „B“ - ში ჩვენ ვხედავთ რამდენიმე პაციენტს, რომლებიც ამოვარდნენ საერთო ჯგუფიდან და მიუხედავად იდარუსიზუმაბის მიღებისა, კვლავ უკან დაუბრუნდათ სისხლის გათხელების მაღალი დონე, მაგრამ საბედნიეროდ, მათ არ განუვითარდათ სისხლდენა.
ფაქტიურად 39 დან 36 პაციენტს, რომლებსაც ჩაუტარდათ ოპერაცია, 33-ს მკურნალი ოპერატორების თვალსაზრისით ჰქონდათ ნორმალური ინტრაოპერაციული ჰემოსტაზი, 2 -ს მცირედ არანორმალური და ერთს - ზომიერად გართულებული. რაც კვლავ მიუთითთებს დაბიგატარანით განპირობებული ანტიკოაგულაციის ძალიან ეფექტურ და მყარ ნეიტრალიზაციაზე.
დასკვნის სახით შეიძლება ვთქვათ:
1. აოაკ-ები ვარფარინთან შედარებით გამოირჩევიან კლინიკურ კვლევებში გამოვლენილი სათანადო ეფექტურობით და უსაფრთხოებით, როგორც წინაგულთა ფიბრილაციის დროს ინსულტის პროფილაქტიკაში, აგრეთვე ღრმა ვენების თრომბოზის მენეჯმენტში,
2. არსებობს რეკომენდაციები თუ როგორ მოვიქცეთ იმ პაციენტებში რომლებიც იღებდნენ აოაკ- ს და განუვითარდათ სისხლდენა, ან იმ პაციენტებში რომლებიც იღებდნენ დაბიგატრანს და რომლებსაც ესაჭიროებათ გადაუდებელი ქირურგიული ოპერაციის ჩატარება.
3. უკვე დამამთავრებელ სტადიაზეა სპეციფიკური აოაკ-ების გამანეიტრალებელი აგენტების შექმნა, რომლებმაც შესაძლოა მოგვცენ საშუალება ეფეტურად ვუმკურნალოთ პაციენტებს აოაკ-ებით განვითარებული სისხლდენების დროს, ან უსაფრთხოთ ჩავუტარო ქირურგიული ოპერაცია ან სხვა ინვაზიური პროცედურა პაციენტებს, რომლებიც იღებდნენ აოაკ-ებს.
PS. ევროპის 2015 წლის კარდიოლოგთა კონგრესის დამთავრების შემდეგ, მალევე ამერიკის წამლისა და საკვების კონტროლის კომიტეტმა (FDA), მათ ორგანიზაციაში არსებული აჩქარებული მოწონების პროგრამის (accelerated approval program) საფუძველზე მიიღო დადგენილება პრაქსბინდის (Praxbind) სახელწოდებით გამოსული იდარუსიზუმაბის (Idarucizumab) სამედიცინო პრაქტიკაში თავისუფლად გამოყენების შესახებ. აღნიშნული ორგანიზაცია ზემოთ აღნიშნულ პროგრამას იყენებს მხოლოდ ისეთი პრეპარატების დარეგისტრირებისას, რომლებსაც გააჩნიათ გადამწყვეტი გავლენა სერიოზული და სიცოცხლისთვის საშიში მდგომარეობების მენეჯმენტისთვის. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm467300.htm?source=govdelivery&utm_medium=email&utm_source=govdelivery
ამავე დროს დაბიგატრანის (pradaxa) ანტიდოტმა იდარუსიზუმაბმა მიიღო ევროპის წამლების რეგულაციის სააგენტო საწყისი მოწონება
http://www.pharmaceutical-journal.com/news-and-analysis/news/anticoagulant-antidote-idarucizumab-gets-european-regulators-initial-approval/20069449.article
აღნიშნული ფაქტები დიდად შეუწყობს ხელს ახალი ორალური ანტიკოაგულანტების - დაბიგატრანი (პრადაქსა), როვაროქსაბანის (ქსარელტო), აპიქსაბანის (ელიქისი), ენდოქსაბანი (სავაიასა) და სხვა აოაკ-ების მყარად დანერგვას სამედიცინო პრაქტიკაში.
ავტორი: დავით მალიძე. საავტორო უფლებები დაცულია. სტატიის გადასაბეჭდად მიმართეთ: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.
